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    乙型肝炎治疗新进展

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      随着丙型肝炎直接抗病毒药物取得的巨大成功,丙型肝炎无有效治疗手段的问题已成老黄历。与此同时,乙型肝炎(乙肝)新药研发领域开始风生水起,乙肝治疗的一些观念也有所更新。在“2018年中华医学会肝病学分会学术年会”召开期间,《国际肝病》采访了首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授,请他讲述近年来乙肝新药和管理理念的进展。

      乙肝新药研发进展

      使用当前的一线抗HBV药物长期抑制病毒复制,能减轻肝脏组织的炎症、改善肝纤维化、延缓肝病进展,减少肝病失代偿的发生,并且能降低肝细胞癌的发生[1]。但现有药物,干扰素和核苷(酸)类似物(NA)治疗后的HBsAg消失率低,肝细胞癌的风险并未完全去除,另外NA的疗程长且不确定。临床渴求有新的治疗手段来“治愈”乙肝。

      在新药研发方面,当前在研的乙肝新药可分为两大类,一类靶向病毒生命周期,直接抑制病毒;一类靶向宿主,主要是新的免疫调节剂。

      直接抑制病毒的新药   根据药物的作用靶点,主要包括:①HBV入胞抑制剂,如Myrcludex-B,是目前最为成熟的新药;②衣壳和核衣壳抑制剂;③表面抗原抑制剂;④反义分子(结合病毒mRNA,阻止其翻译为病毒蛋白;⑤RNase H抑制剂(抑制病毒RNA的降解);⑥以cccDNA为靶点的药物:抑制cccDNA形成、降解cccDNA或沉默cccDNA。这些药物还都处于临床研究早期或临床前阶段,离进入临床尚早。并且在它们正式用于临床前,其安全性、耐受性和可及性必须有所保障。目前看来,针对单个靶点的治疗可能不足以清除HBV,未来或许需要联合多种手段,一方面显著抑制病毒产生,降低病毒负荷,一方面减少病毒抗原的表达,另一方面重建机体抗病毒免疫[2]。

      其中目前研究最为成熟的药物为Myrcludex-B。部分进入到II期或I/II期研究阶段的药物如下表(表中所列为美国临床研究阶段)[3]。另外要指出,临床已经广为人知的NA也属于直接抗病毒药物,其靶点为DNA聚合酶,这类药物中的新成员丙酚替诺福韦(TAF),与富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比,肾脏和骨骼的副作用更小,已经在欧美上市并成为一线推荐药物[2,4],国内也将很快获批。其他在研NA有CMX-157、AGX-1009、besifovir和lagociclovir等。

      靶向宿主的新型免疫调节剂   主要有:①天然免疫系统增强剂,如Toll样受体激动剂;②治疗性疫苗;③诱导程序性细胞死亡(凋亡);③基因编辑,CRISPR/Cas;④其他类型,如表面抗原单克隆抗体、FXR激动剂、T细胞免疫治疗等。

      乙肝治疗理念进展

      近年来,乙肝治疗的进步不仅体现在新药研发上,在疾病的整体管理理念上也与过去有所不同,治疗有更积极的趋势。对此,谢尧教授表示,“阻止肝脏炎症、阻止肝脏疾病进展的最有效手段,对于慢性乙肝来说,就是抗病毒治疗”。在坚持这一基本原则的前提下,针对处于不同年龄段、不同免疫状态以及不同临床特征的患者,我们不能一概而论。

      概括而言,在现有药物无法根治HBV的当下,治疗HBV感染的目的还是治“病”,即肝脏的炎症和纤维化病变。因此一般推荐,对于肝内没有炎症活动,单纯HBV感染的患者,如HBeAg阳性、HBV DNA高复制、ALT正常的人群(所谓“免疫耐受”或HBeAg阳性慢性感染),可以不治疗,仅需密切监测。但如果这类患者有肝癌家族史、年龄比较大,从积极预防肝癌发生的角度,也可以开始抗病毒治疗。因为病毒大量复制会激活致癌基因,长期抑制病毒复制可以降低肝癌风险。

      另外,如果这类人群因其他疾病影响到免疫系统,如因自身免疫性疾病需要使用免疫抑制剂治疗,或因肿瘤需要接受化疗,由于存在HBV激活的风险,即便肝内没有炎症活动,也需要抗病毒治疗。

      总之,病毒持续存在是HBV感染者肝病进展的原罪,从这个角度上讲,清除病毒是阻止疾病进展的最重要措施。另一方面,更安全的强效高耐药屏障药物的应用数据不断积累,长期用药的有效性和安全性有所保障。因此,当前对慢性乙肝的治疗态度越来越积极。临床可根据患者的具体情况,在参考指南建议的基础上灵活掌握。将来,如果乙肝新药研发取得突破,治疗HBV感染的目的或许就可以转变为根除病毒本身。

      乙肝标志物进展

      除HBV DNA、常用的“乙肝五项”等,当前乙肝生物标志物的研究也取得了很大进展。HBV RNA、HBcrAg等新型标志物在乙肝治疗和疾病管理中的作用逐渐浮现。对于这些标志物以及原有标志物的意义,谢教授认为,HBV DNA、HBeAg以及HBsAg等都是病毒抑制机体免疫应答的“手段”,因此同时具备了这三个指标的治疗应答才是近乎感染恢复、临床治愈的应答。迄今为止,证据最充分、“最结实”的标志物仍然是HBsAg,“但HBsAg并不能包揽所有问题。现有的HBV RNA或HBcrAg等指标,可以作为HBsAg的补充,帮助诊断HBV感染、评估抗病毒治疗疗效和机体对病毒的免疫控制”。

      谢教授进一步解释到,HBsAg既可来源于cccDNA,也可来源于整合的HBV DNA片段[5],同时HBsAg含量还会受到病毒变异等因素的影响,因此对于HBsAg阴性的隐匿性慢性乙型肝炎等临床特殊情况,仅依靠HBsAg检测无法覆盖。此时就需要其他新型指标,如HBsAg阴性但HBV RNA仍然阳性,说明病毒依然存在,机体免疫系统并没有很好地控制病毒的复制。

      在这些新型指标中,HBV RNA与肝内cccDNA关系密切,可能是反映cccDNA转录活性的指标。研究显示,HBV RNA定量变化与NA和干扰素治疗时的HBeAg清除相关[6]。有研究提示[7-9],血清HBV RNA可用于评估抗HBV治疗效果:①独立预测病毒学应答;②预测NA治疗停药后的HBV再活动;③反映NA的治疗效果;④作为NA治疗期间病毒突变的早期指标。

      HBcrAg包括前核心/核心基因编码的多种抗原,其定量水平不受整合片段翻译表达的影响[10]。研究认为[11-14],血清HBcrAg水平可反映肝细胞内cccDNA的含量及转录活性;有助于定义HBV感染阶段,特别是HBeAg阴性患者;有助于预测长期HCC风险;预测NA或PegIFNα治疗的疗效等。

      参考文献

      1.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南( 2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.

      2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.0213.http://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/

      4.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

      5.Zoulim F, Testoni B, Lebossé F. Kinetics of intrahepatic covalently closed circular DNA and serum hepatitis B surface antigen during antiviral therapy for chronic hepatitis B: lessons from experimental and clinical studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1011-1013.

      6.Van B?mmel F, Van B?mmel A, Krauel A, et al. Serum HBV RNA is an early predictor of HBeAg seroconversion in patients with chronic Hepatitis B (CHB) treated with pegylated interferon alfa-2a(40KD). Hepatology 2015;62:336A.

      7.Wang J, Shen T, Huang X, et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. J Hepatol 2016;65:700-710.

      8.Giersch K, Allweiss L, Volz T,et al. Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity. J Hepatol 2016;66:460-462.

      9.Wang J, Du M, Huang H, et al. Reply to: ‘‘Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity”: Consistent loss of serum HBV RNA might predict the ‘‘para-functional cure” of chronic hepatitis B. J Hepatol 2017;66:462-463.

      10.Park Y, Hong DJ, Shin S, et al. Performance evaluation of new automated hepatitis B viral markers in the clinical laboratory: two quantitative hepatitis B surface antigen assays and an HBV core-related antigen assay. Am J Clin Pathol 2012;137:770-777.

      11.Honda M, Shirasaki T, Terashima T, et al. Hepatitis B Virus (HBV) Core-Related Antigen During Nucleos(t)ide Analog Therapy Is Related to Intra-hepatic HBV Replication and Development of Hepatocellular Carcinoma. J Infect Dis 2016;213:1096-1106.

      12.Maasoumy B, Wiegand SB, Jaroszewicz J, et al. Hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) levels in the natural history of hepatitis B virus infection in a large European cohort predominantly infected with genotypes A and D. Clin Microbiol Infect 2015;21:606 e1-e10.

      13.Tada T, Kumada T, Toyoda H, et al. HBcrAg predicts hepatocellular carcinoma development: An analysis using time-dependent receiver operating characteristics. J Hepatol 2016;65:48-56.

      14.Song G, Yang R, Rao H, et al. Serum HBV core-related antigen is a good predictor for spontaneous HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B patients. J Med Virol 2017;89:463-468.

      本文来自:国际肝病

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